精細(xì)化工，格氏反應(yīng)如何再精細(xì)

 

　　隨著市場對于精細(xì)化工產(chǎn)品的需求量日益增加，醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料等領(lǐng)域均不斷有新產(chǎn)品、新工藝被研發(fā)出來。格氏反應(yīng)作為一種在精細(xì)化工生產(chǎn)過程中較為常見的反應(yīng)，常出現(xiàn)在農(nóng)藥中間體、醫(yī)藥中間體、香料的合成過程中，格氏試劑通過與不同物質(zhì)反應(yīng)，可以合成烴類、醇類、酮類、醛類、酸類及金屬有機化合物等。

 

　　1 格氏試劑

 

　　格氏試劑應(yīng)用廣泛，是有機金屬化合物中重要的一類化合物，是有機合成中非常重要的試劑之一，更是具有工業(yè)生產(chǎn)價值的有機化學(xué)反應(yīng)之一 [1] 。市場上有多種市售格氏試劑存在。

 

　　1.1 格氏試劑的組成和結(jié)構(gòu)

 

　　格氏試劑常用簡化通式“RMgX”表示，但真實的格氏試劑并非單分子烴基鹵化鎂(RMgX)的簡單溶液，而是R2Mg，MgX2，(RMgX)n等多種物質(zhì)經(jīng)過轉(zhuǎn)化形成的一種動態(tài)平衡混合體系，如

 

　　

　　1.2 格氏反應(yīng)的溶劑

 

　　格氏反應(yīng)選用的有機溶劑要求須含有醚鍵，即具有一對未共享的電子。鹵代烴與金屬鎂反應(yīng)時，通常在鎂表面生成格氏試劑，隨即和溶劑絡(luò)合，生成穩(wěn)定的溶劑化格氏試劑，脫離金屬表面，留出活潑的金屬鎂表面給其余鹵代烴作為反應(yīng)場所。以乙醚為例：在無水乙醚中，鎂可以和許多脂肪族烴及芳香族烴的鹵素化合物發(fā)生反應(yīng)， 生成鎂有機化合物; 乙醚的作用是與格氏試劑絡(luò)合成穩(wěn)定的溶劑化物[既是溶劑，又是穩(wěn)定化劑](見下圖)。

 

　　

　　符合這樣條件的溶劑有乙醚、丙醚、苯乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基醚、異丙基醚、甲基叔丁醚和乙二醇二甲醚等。當(dāng)反應(yīng)需在較高溫度下進行時，可采用高級醚為溶劑。

 

　　1.3 格氏試劑的儲存

 

　　格氏試劑性質(zhì)較活潑，對有些化合物顯出很大活性，格氏試劑遇水分解，故在制備保存、與其它試劑反應(yīng)時都必須在無水的條件下進行。

 

　　

 

　　2 格氏反應(yīng)

 

　　與鎂有機化合物發(fā)生的反應(yīng)為格氏反應(yīng)[2]。

 

　　2.1 格氏反應(yīng)的原理

 

　　親核加成:

 

　　格氏試劑——烷基鹵化鎂，是含有C-Mg鍵的金屬有機化合物，它的C-Mg是高度極性的共價鍵(Rδ-:Mgδ+:X)，富電子的碳(潛在的R-離子)具有很強的堿性和親核性。故格氏試劑是一種很強的堿，也是一個很強的親核試劑，化學(xué)性質(zhì)極為活潑，可與雙鍵、羰基等不飽和鍵發(fā)生親核加成。

 

　　2.2 格氏反應(yīng)的應(yīng)用

 

　　格氏試劑可以與多種有機物發(fā)生反應(yīng)，如：格氏試劑可以與活潑氫、鹵化物反應(yīng)生成烴類;可以與甲醛、環(huán)氧乙烷等反應(yīng)生成伯酮、與醛生成仲醇、與酮、酰氯等生成叔醇，可以與氫氰、甲酸反應(yīng)生成酮，可與二氧化碳、酸酐生成羧酸。格氏試劑還可反應(yīng)生成硫醇、亞磺酸等等。

 

　　2.2.1 加成反應(yīng)

 

　　格氏反應(yīng)多數(shù)是放熱反應(yīng)，需要及時將熱量導(dǎo)出，同時，有些不活潑的底物反應(yīng)時還需要加熱以提供較高的反應(yīng)溫度，常規(guī)間歇反應(yīng)釜反應(yīng)，若操作不慎反應(yīng)可能半途終止，再次引發(fā)則難度較大。若改變間歇工藝為連續(xù)自動化工藝，則更利于反應(yīng)平穩(wěn)進行，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。

 

　　某些碘代苯在進行格氏反應(yīng)時會放出大量的熱，德國Boehringer-Ingelheim對此有過詳細(xì)研究[3]，有些反應(yīng)在常規(guī)反應(yīng)釜中，反應(yīng)溫度可從0-10℃飛升至80℃，甚至可達210℃[4]。由于反應(yīng)劇烈，需及時把熱量移走，以保證反應(yīng)正常進行。

 

　　格氏反應(yīng)相對較為危險，特別是某些鹵代苯和多鹵代甲基苯化合物的格氏反應(yīng)，有報道三氟甲基苯及其苯環(huán)衍生物的格氏反應(yīng)中曾發(fā)生過事故[5]。

 

　　2.2.2 偶合反應(yīng)

 

　　格氏反應(yīng)中，如果沒有可被加成的底物，而有多余的鹵代烷存在，鹵代烷會與格氏試劑發(fā)生自身耦合反應(yīng)，生成副產(chǎn)物，或部分反應(yīng)會通過調(diào)整反應(yīng)參數(shù)將這個反應(yīng)變?yōu)橹鞣磻?yīng)。

 

　　3 格氏反應(yīng)的微反應(yīng)用實例——氧化反應(yīng)

 

　　格氏試劑與氧氣發(fā)生氧化反應(yīng)，可以生成酚類化合物。

 

　　基于上述所析格氏反應(yīng)特點，微反對于解決格氏反應(yīng)傳熱、傳質(zhì)有一定的作用，同時便于精確控制反應(yīng)各物料的配比和濃度，以使得反應(yīng)安全穩(wěn)定地連續(xù)運行。

 

　　3.1反應(yīng)方程式:

 

　　

　　3.2 反應(yīng)裝置

 

　　豪邁哈氏合金微反應(yīng)器(耐壓5.5MPa)，進料泵，冷熱一體機，流量計，

 

　　反應(yīng)裝置見下圖,

 

　　

 

 

 

　　3.3 反應(yīng)過程概述

 

　　1.按照上圖搭建反應(yīng)裝置，氮氣吹掃裝置，氣球保護。

 

　　2.將格式試劑溶液置于冰水浴中，氣球保護，用進料泵輸送格式試劑。

 

　　3.將氣瓶通過減壓閥、氣體流量計后輸送至微反中。

 

　　4.背壓閥背壓。

 

　　5.通過改變實驗變量壓力、流量、溫度，進行微反試驗。試驗參數(shù)如下：

 

　　

 

 

 

　　3.4 最優(yōu)實驗結(jié)果如下

 

　　

　　4 小結(jié)

 

　　曾有化學(xué)家提到，一個有機化學(xué)工作者如一輩子從事有機化學(xué)研究工作，他至少會從事一次格氏反應(yīng)，格氏反應(yīng)頻繁被應(yīng)用于實驗和生產(chǎn)中，但其潛在的危險由于一些事故的發(fā)生也使之得到了足夠關(guān)注。格氏反應(yīng)中，只要及時將熱量移走、保證整個反應(yīng)的連續(xù)穩(wěn)定運行，格氏反應(yīng)是可以被精確控制的，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率、選擇性也是有望得以提高和改善的，精細(xì)化工需要格氏反應(yīng)更精細(xì)!微反應(yīng)器連續(xù)自動化生產(chǎn)會是一個更精細(xì)的突破與選擇。

 

　　豪邁化工哈氏合金微反應(yīng)器以其高傳熱效率、連續(xù)化、可拆卸、適用范圍廣等優(yōu)勢，在精細(xì)化工中日益表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，格氏反應(yīng)精細(xì)化工藝改進，豪邁化工微反連續(xù)助力!

 

　　參考文獻：

 

　　[1] Shirley DA. Org Reactions [M].New York : ORG Reactions Inc, 1954:28-35

 

　　[2] 韓廣甸等編譯.有機化學(xué)制備手冊，中卷.化學(xué)工業(yè)出版社，168

 

　　[3]Reeves JT, Sarvestani M, Song JJ, et al. Process safety evaluation of a magnesium-iodine exchange reaction [J]. Org Process Res Dev, 2006, 10(6): 1258-1262.

 

　　[4] Reeves JT, Sarvestani M, Song JJ, et al. Process safety evaluation of a magnesium-iodine exchange reaction [J]. Org Process Res Dev, 2006, 10(6): 1258-1262.

 

　　[5] Kryk H, Hessel G, Schmitt W. Improvement of process safety and effi ciency of Grignard reaction by real-time monitoring[J]. Org Process Res Dev, 2007, 11(6): 1135-1140.